浅谈皮肤外用制剂中化学仿制药的研发要点

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2026-04

浅谈皮肤外用制剂中化学仿制药的研发要点

1、皮肤外用药的定义

皮肤外用药是一类作用于皮肤发挥局部或全身治疗作用的制剂，剂型包括软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、散剂、水剂及洗剂等。

软膏剂系指原料药物溶解或分散于油脂性或水溶性基质中职称的均匀半固体外用制剂，分为溶液型软膏剂和混悬型软膏剂。

乳膏剂系指原料药物溶解或分散于乳状液型基质中制成的均匀半固体外用制剂。分为水包油型乳膏剂和油包水型软膏剂。

凝胶剂系指原料药物与能形成凝胶的辅料制成的具凝胶特性的稠厚液体或半固体制剂。乳状液型凝胶剂又被称为乳胶剂。由高分子基质如西黄蓍胶制成的凝胶剂也可称为胶浆剂。小分子无机原料药物如氢氧化铝凝胶剂是由分散的药物小粒子以网状结构存在于液体中，属两相分散系统，也称混悬型凝胶剂。

2、研究思路

应全面了解已上市皮肤外用药品的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测数据，评价和确认其临床价值。

应当按照国家局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》选择参比制剂。

首先进行仿制药与参比制剂药学全面对比研究，并在非临床安全性研究的基础上，进行临床等效性研究。

3、处方工艺研究及质量控制

在处方开发过程中，应结合参比制剂的质量研究概况（QTPP）进行分析、以产品的关键质量属性（CQAs）为考察指标，对辅料的种类和用量进行充分的筛选研究，了解关键物料属性（CMA），考察并确立关键工艺参数（CPP）。

分类	具体内容
QTPP	剂型；给药及起效部位；规格；产品质量：外观性状、黏度、流变特性、体外释放试验、体外透皮试验、粒度、液滴粒径、晶型、含量均匀度、防腐剂用量、抗氧剂用量、元素杂质、含量、有关物质、pH值、装量、微生物限度；有效期、贮藏条件、包装规格及包装材质；
CQA	外观、混悬药物的晶型、粒度分布、液滴粒径、流变特性、pH值、黏度、含量均匀度、微生物限度、有关物质、抑菌剂含量及抗氧剂含量、无菌（用于烧伤（除轻度I°或II°外）或严重创伤的无菌制剂）、以及体外释放试验和体外透皮试验
CMA	原料药：LogP、熔点、溶解度、含量、有关物质辅料：相容性、黏度、HLB、熔点
CPP	原料药的加入相、加入顺序、混合类型、混合/溶解温度、混合时间、混合速率、均质/混合时间、均质/剪切速度、真空压力、冷却循环、混悬型物料加入工序等

一般认为，仿制药与参比制剂的辅料种类（Q1）及用量（Q2）的基本一致（±5%）。需要对照参比制剂与仿制药的物理化学及结构（统称Q3）特性。

分类		具体情况	具体研究手段
Q1/Q2分析		Q1:辅料种类一致。 Q2：处方用量一致（±5%）。	通过逆向工程手段、审评及专利信息、文献（俄罗斯、阿根廷药监局公布的处方等）获取参比制剂处方用量。需关注辅料的型号、等级、特性与参比制剂区别。
Q3关键特性一致性	性状	颜色、澄清度/浑浊度、质地（触感）和气味；	目视检查、高分辨率显微图像；
	相态	对体系的相态进行充分的表征，包括原料药的溶解状态；	高分辨率显微成像；
	微粒结构	粒度分布、晶癖，多相体系的液滴粒径分布；	应采用染色法、电导法等适宜的方法，对乳化类型进行研究；
	原料药晶型	原料药混悬于制剂中时，应对其晶型进行研究；	X射线衍射、差示扫描量热法等；
	密度	生产过程中可能引入空气，从而影响药物密度及给药剂量的准确性；	密度计、比重瓶；
	酸碱度	含水的制剂，应研究酸碱度，明确缓冲体系的组成；	pH计；
	油相基质	对于含70%（W/W）及以上油相的软膏剂，研究其组分及比例；	气相色谱、质谱；
	流变特性	研究流动曲线，屈服应力和蠕变试验、线性粘弹性响应；	流变仪测定流动曲线、屈服应力等参数；
	水分活度和干燥速率	含水或醇等挥发性成分的制剂，需研究蒸发速率或干燥速率。	水分活度仪；
	形变相关特性	评估包装取用方式的影响及有效期内药物的形变情况，包括表观黏度变化及对粒径分布的影响。	流变仪等；

需提供多批次参比制剂与仿制药的体外释放试验（

需提供多批次参比制剂与仿制药的体外释放试验（In Vitro Release Test，以下简称 IVRT）和体外透皮试验（In Vitro Permeation Test，以下简称 IVPT）对比结果，以证明仿制品与参比制剂质量的一致性。分别需提供方法开发、方法验证的相关内容。

IVRT可用于评估制剂的药物释放率，IVPT可用于评价药物经皮渗透行为、模拟药品在生理条件下的透皮过程。

	IVRT	IVPT
方法开发	设备：扩散池膜：对膜材（如混合纤维素酯、尼龙、聚丙烯/聚砜、聚醚砜等合成/人工材料）及有效孔径（如0.45μm等）进行筛选，膜对药物惰性且无吸附，膜与介质应不反应，提供药物释放速率的线性和精密度信息；接收介质：满足漏槽条件，提供药物在接收介质中的溶解度（超过最大溶解度的数量级）和稳定性信息、各时间点的药物释放速率（斜率）应呈线性关系，介质温度控制（皮肤外32℃±1%、内部37℃），介质充分脱气方法参数：①试验时间与取样点（持续稳定释放至少5个点、采样时长至少为4小时）、②上样量与上样控制（无限上样量，上样量保持一致）、③搅拌速率（通常为600 rpm）	设备：扩散池和流通扩散池；皮肤模型：建议采用离体人类皮肤作为IVPT皮肤模型；明确皮肤模型的接受/排除标准; 皮肤屏障完整性测试：经皮水分散失法、氚化水渗透法和电阻/电导值法等；接收介质：提供药物在接收介质中的溶解度（超过最大溶解度的数量级）和稳定性信息、加入一种抗微生物剂（如0.01%的硫酸庆大霉素）；方法参数：①试验时间与取样点：至少8个非零取样点；②上样量和上样方式控制：相同、有限上样；③搅拌速率：（通常为600 rpm）；④：供体数量和重复数：多个皮肤供体（如4~6个），每个供体的每个给药组重复数至少为4个。
方法验证	设备验证：孔口扩散面积、接收室容积、膜表面或膜下温度的稳定性、搅拌速率；膜验证：滤膜吸附考察、接收介质中回收率（100%±5%）；接收介质取样确证：取样的准确性和精密度；环境控制:温度21℃±2℃、湿度50%RH±20%RH；线性和范围:标准曲线应呈线性关系（r ²值≥0.97）；精密度和重现性：批内和批间斜率的均值、标准差和变异系数（%CV≤15%）、至少三次独立的精密度和重现性试验。剂量消耗：消耗一般低于30%；区分力：选择性、灵敏度和专属性；耐用性：温度、上样量体积、接收介质、转速的轻微变化；	设备验证：孔口扩散面积、接收室容积、膜表面或膜下温度的稳定性（32℃±1℃）、搅拌速率；接收介质取样确证：取样的准确性和精密度；环境控制:温度21℃±2℃、湿度50%RH±20%RH；渗透曲线和范围：在整个取样时间范围内分别绘制通量曲线和累积渗透曲线；精密度和重现性：批内和批间斜率的均值、标准差和变异系数；剂量消耗：计算回收率、平均剂量消耗百分比；区分力：灵敏度和选择性；耐用性：温度、搅拌速率；
样品分析方法验证	经过验证的分析方法应有足够的灵敏度，可以准确测定各采样点接收介质中药物的含量。
正式测定与研究	样品数为每批至少6个。参比制剂与受试制剂的IVRT对比研究，应在连续的扩散池上交替给药；	盲法程序、随机化、上样（交替给药）、IVPT终点（采用通量（J）反映药物的渗透速率，采用接收介质中药物的累积总量反映药物的渗透程度）；
药物质量平衡（总回收率）与皮肤分布	/	应研究皮肤中药物含量和接收介质中药物总累积渗透量。
数据统计分析与等效判定	药物释放量（通常以µg/cm²为单位），并将药物累积释放量与时间的平方根作图，绘制药物累积释放量与√t的关系图，所得线性的斜率即药物的释放速率；使用非参数统计方法计算受试制剂与参比制剂之间药物释放速率（斜率）比值的90%置信区间。	SABE（Scaled Average BE）法进行等效判定；采用ABE（Regular Average BE）法进行等效判定。

4、稳定性研究

皮肤局部外用药的稳定性研究一般包括影响因素试验、加速试验、长期试验和使用中的稳定性试验，其中多数皮肤外用药的加速试验条件宜直接采用温度30℃士2℃、相对湿度65%±5%的条件进行试验。对采用半渗透性容器包装的制剂，采用低湿度条件进行稳定性考察。对在低温下制剂形态可能会变化的产品建议开展低温和冻融试验。根据外用制剂的临床使用特点和需求，有针对性地开展外用药物的使用中的光稳定性试验。

对于药物以混悬形式存在的软膏剂、凝胶剂等半固体制剂，建议考察稳定性过程中晶型、粒度及粒度分布的变化；对多相热力学不稳定体系，如乳膏剂、外用乳剂等，建议考察放置过程中液滴大小的变化和融合情况；并承诺在有效期末进行与参比制剂的全面的质量对比研究。对处方中的抗氧剂，建议在稳定性研究中定量地考察其变化趋势。

5、非临床评价

进行皮肤刺激性试验和皮肤过敏试验，必要时采用相关动物（如小型猪）进行皮肤局部药代动力学和系统暴露量比较研究。

6、生物等效性评价

对于外用真溶液剂型的仿制药，Q1和Q2均一致；且至少三批关键质量属性（CQAs）达到一致，则可提出豁免临床试验的申请。

对于混悬型溶液剂、半固体制剂（如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂等），（1）应在充分质量对比研究并证明质量一致的基础上，再进一步开展临床等效性研究和评价。（2）如有充分的依据证明仿制药与参比制剂的Q1和Q2一致，且质量也一致（Q3）的情况下，可基于国外先进监管机构对该具体品种的生物等效性指南的相关要求，开展必要的临床研究，如研究者提出豁免的申请，应说明理由并提供支持性研究证据。（3）如基于现行公认的药学研究技术，Q1和Q2方面仍难以做到完全一致，但可达到Q3一致的前提下，应开展临床等效性试验。